基因与基因治疗----彭朝晖-第2章
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比如说我们以肿瘤为例。肿瘤现在认为是一种基因病。那么这种基因的改变它可能是物理因素，比如说射线，像原子弹爆炸以后产生的α射线，还有这样的一些（射线）照射，可能去破坏基因，这个地方（比如说）切尔诺贝利核电站，当时前苏联发生这个事故以后，后来过了数年，联合国一个环境科学专家团到这个地方去考察的时候，他们一看，前面一群似鼠非鼠，似猪非猪的动物疾驰而来。他们感到非常奇怪，跳上汽车，定睛一看，原来是突变的老鼠。这个时候鼠大如猪，基因发生了改变。所以这种突变往往可能是有害突变，大部分的突变都是有害突变。
还有化学因素，比如说煤焦油，就是烟筒里边的叫煤焦油，还有黄曲霉素，发霉的花生这种霉素以及一些氧化剂都可能去改变你的基因。
还有生物因素，就是病毒。病毒的DNA，这个DNA它可以随机插到，感染了人的细胞以后，可以随机地插到人的基因组里边去。这种随机地插入可以破坏正常的人的基因组整个的组织结构，有可能就激活一些癌基因。最后肿瘤的发生是一种基因病，它主要靠原癌基因的激活，以及抑癌基因，就是肿瘤抑制基因失活，这对矛盾平衡的失调所造成的。
比如说肿瘤的发病情况，在我们中国你们可能还不太了解，就是肿瘤病人每年的发生率在我们中国要大于200万人，需要治疗的肿瘤病人每年大概有500万人。因为肿瘤病给我们中国每年带来的经济损失大于1500亿人民币。这些数字都是非常惊人的。比如在世界上肿瘤病人每年发生大于2200万人，每年因为肿瘤死亡的人数大于600万人。那么做肿瘤的一些药物，一些肿瘤治疗的药物，每一种的年销售额很多都是每年大于15亿美元以上的。这个市场它未来的前景是非常大的。
我们前面谈到了基因治疗的一些发展，基因治疗的一些基本概念，和基因治疗的用途。那么还有基因治疗到底是怎么做，人们有一些策略，就是总的来说分为一种体外的方法。所谓这种体外的方法实际上并不是在体外怎么做，而是需要用它的产品形式是一种基因工程改造过的一种细胞。把这个细胞导入到人体去。还有一种就是直接做成的基因治疗制品，可以直接注射。
在这些策略里面，第一个就是基因置换。比如说，这个体内有一个基因它出毛病了，或者发生突变了，有缺失了，可以把这个基因把它置换出去。这是最理想的基因治疗一种的方法，一种策略。
第二个就是基因修复。我们知道基因由这些核苷酸构成，或者叫脱氧核糖核苷酸构成，它某一个（核苷酸）发生突变以后，我们把这个换出去，就像这个墙这个地方有一块砖头坏了，我们把这块砖头拿出来，再弄一块新砖补进去。这也是非常理想的办法，但是目前实际上是很难做得到的。
第三种方法就是基因替代。这种基因替代也就是说体内有一种基因改变，我们用一个正常基因再把它导入进去。用正常基因去替代这个有害的，已经发生改变的基因，在体内发生共存。
还有一种就是基因失活。我们刚才说特别是肿瘤，肿瘤里有一些癌基因它激活了，我们需要把这个癌基因的活性失活，这样达到治疗肿瘤的作用。还有一些就是免疫调节基因的作用，也是大部分用于肿瘤的。我们现在知道有很多免疫调节的细胞因子基因都可以，很多都用于做基因的治疗。另外还有一些其它的方法。目前主要基因治疗的策略是基因替代治疗。
那么这个基因并不是像我们，比如说打青霉素，打到肌肉里边去，然后青霉素这个药物分子就可以通过细胞膜进到细胞里边去。当然青霉素是治疗细菌（病）的，可以通过细菌的细胞膜进去，然后杀灭这个细菌。但是这个基因，它是自己不能够进去的，你必须要有一个转导系统，把这个基因导入进去。所以基因要进到细胞里面去，需要有一个载体。那么这些载体是什么呢？也是通过不同基因工程的技术改造过的一些DNA，这些DNA可以来源于病毒，可以来源于一些其它的细菌，这样的话，可以把这个基因把它整合上去。
目前在用的载体里面有哪些呢？主要分为两大类。一类就是病毒载体。为什么要用病毒呢？大家知道病毒是经过亿万年进化以后，能够特异地感染人的细胞的一类活的生物，所以人们利用它的天性，就是感染的这个自然的属性，所以它的感染力是非常强的，如果你用天然病毒它是有危险性的，必须要基因工程的方法改造。怎么改造呢？就是我刚刚说的1971年人们发现的那个基因工程的〃手术刀〃，就是限制性内切酶，去把病毒DNA的某些部分切掉。
还有一种腺病毒载体，它是可以感染所有人的细胞的，而且它很容易制备，病毒的滴度很高，所以目前在肿瘤（基因治疗）方面广泛地在使用，还有心血管病，像冠心病、心肌缺血这样的（病）在广泛地使用。
我们刚才说到了载体，还有基因，现在用的基因也是非常多。我们把做出来的基因，可以叫目的基因。就是我要得到这个基因，这么长的一个，从细胞里边，30亿个核苷酸顺序里边我要得到某一段基因，就是你要得到的目的基因。那么我们在基因治疗里边可以把它叫一个治疗基因。那么这样一些治疗基因，比如说有抗原基因，一些细菌、病毒蛋白质的一些抗原，蛋白质的一些基因。还有一些就是抑癌基因，就是叫肿瘤抑制基因，用于治疗肿瘤的。还有一些细胞上的一些受体基因，还有耐药基因。比如说我们给肿瘤病人在进行临床治疗的时候，用化学药，用了以后细胞慢慢会对它产生抗药性，抗药性的机理就是在细胞的表面有一个基因，它可以把进到细胞里的药物，把它泵出来。那么我们可以用这样的一些抑制这种把药物泵出来的这个基因，然后去增加化疗药物的疗效。
还有用于治疗肿瘤的一些反义核酸，就是〃反义RNA〃，〃反义DNA〃去封闭一些基因，还有一些抗体基因，还有一些激素（基因）。比如说要治疗糖尿病，用胰岛素基因，还有治疗一些侏儒用的一些生长激素的一些基因。这个基因的种类是非常多的。
在基因治疗里边（的基因），到底是什么呢？应该说是具有治疗作用的，具有商业化价值的基因，那才能作为基因治疗当中的基因。我们知道在基因治疗的药物，现在我们讲到这个地方，大家应该明白，它有两个基本元件，一个就是载体，一个就是基因。
那么我们说这个基因治疗制品，和目前我们大家听到的基因工程药物（有什么不同呢）？目前我们称作的基因工程药物是什么呢？实际就是基因工程的蛋白质或者肽类，比如说胰岛素、生长激素、干扰素，EPO这样的一些东西，都是一些蛋白质。现在作为基因治疗的安全性主要问题是载体的安全性。目前人工改造的这些载体都是本着这样的一个安全的原则去进行的，同时既要让它安全，而且不能够因为你过分地追求安全，而影响了它的活性。这个往往就是这样的，你越让它安全，它的活性就越低。所以现在人们在大量工作里就是这样的。既让它安全，而且活性要高，要恰到好处。现在已经做了很多这样的一些载体，可以治疗基因，做成基因制品，用于临床实验。
我下面介绍一下基因治疗的临床实验。到目前为止，在全世界用于临床治疗的基因治疗方案已经超过了有600个。这些方案大部分都是在美国进行的，我们中国也有，用于做肿瘤的，做心血管病的，有做遗传病的，已经治疗的病人已经超过六千例。
那么从做这样的基因治疗一个很常规应用的一个学科，和这个的发展，最后还是要决定基因治疗制品的产业化，产业化能不能做。比如说这个工艺流程主要是用原料。因为我们生产东西做制品要有原料。这个原料最主要的实际上就是两个库，一个是细胞库，一个是种子病毒库。细胞库就是用于我们要繁殖这种基因治疗制品病毒的一种工厂，相当于一种工厂。这种经过基因工程技术改造的一种基因治疗制品，这种重组病毒，只能够在这种生产细胞里面去进行繁殖和扩增。我们就选定用这个细胞，而且这个细胞也是通过基因工程改造过的，在里边可以进行复制和扩增。另外你把种子病毒，做好了以后，就可以感染这种细胞。
主要工艺，像在生物反应器里面进行大规模的细胞培养技术，已经从第一代技术，就是贴壁细胞有血清培养，发展到它第二代的无血清悬浮细胞培养这个技术。还有这个纯化一般通过一到两步的柱层析，就可以把它纯化出来，而且我们要维持病毒的活性，生产要经过一系列的过程，要花时间，最后要保存，要通过运输，到医院要给病人使用，所以治疗这个病毒的活性必须要稳定，而且要能够维持一定的时间。还有这个质量的控制。一定要包括它的结构、纯度、活性，还有这个基因表达是不是正常等等一些指标。
大家知道做药的周期很长，经过统计，在《自然》杂志里面发表一千篇文章，可能只有一百篇文章去被开发，只有十个可能才能进入临床，只有一到两个最后才能成功。而且也经过统计，要做一个新药一般要花12年的时间，投入5亿美元左右才能做一个药。我前面介绍了一些基因治疗，那么基因治疗它的意义是什么呢？第一个它对医学科学的变革会发生很重要的作用。过去我们知道大家提到说〃头痛医头，脚痛医脚〃，这个东西实际上我们知道很多的疾病它就是局部疾病，比如说心血管病，冠状动脉缺血它就是这个地方堵了，你要打药以后，给他肌肉注射或者静脉注射，把这个药为什么要分布到腿上去，所以有些就是要头痛医头，脚痛医脚。
另外的话，我们知道基因治疗是用基因来治病的，它可以治本。所以就像我们说现在这个人类的遗传病估计可能有三千多种，但是人们现在真正认识的是非常少的，不足5％，大量的是不认识的。我们中医经常有时候还讲到，有些病很难说，说是手心发烧、脚心发烧，这是什么病呢？你很难讲，它也可能就是一种遗传病的表型，但是我们是不认识它。所以基因治疗真正的是可以达到治本。第一个意义就是对医学科学的变革将会产生非常重要的作用。
第二个基因治疗它是一个新的产业，是一个经济增长点。怎么来说呢？就是刚才我讲了，现在预计在2003年的前后，第一个基因治疗药物将会问世。如果一旦第一个基因治疗药物上市的话，会带动一批基因治疗药物的上市，会迅速形成一个巨大的产业。
另外在学术开展方面，很多基因治疗的学会，每年参加活动，对社会进行普及，对公众进行一些基本知识的传播等等。
主持人：好，谢谢彭博士，给我们带来这么深入浅出的学术报告。下面咱们首先看一看来自凤凰网站网友对您的提问。这位网友叫〃23对染色体条条会歌唱〃。23对染色体实际是46条，条条都会歌唱。首先感谢您带给我们基因知识，不管听得懂听不�
