细胞叛逆者 -罗伯特·温伯格1111-第3章

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给下一代果蝇，然后代代相传。
　　穆勒的结论是，一度被认作能够详实准确地由上代传递给下一代的遗传物质，实际上非常脆弱易变。　遗传学家称之为可突变的。以某种未知的方式，X线作用于遗传物质并且改变它的信息内容。　所以，科学的思路和语汇应是：X线能够使基因突变。
　　X线引起的难以逆料的遗传变化常常是致命的。　但在极少数情况下，这些遗传变化——突变——并没有影响到果蝇的生长发育，尽管基因改变了，它们仍然健康又茁壮。　人们对一例通常规定红眼颜色的基因作了深入研究。经X线照射后，眼睛颜色突变基因成了模板，眼睛失去色素，几乎变成纯白色。这个白眼性状能够子子孙孙无限传递。
　　到二次大战末期，人们发现某些化学物质能使果蝇发生突变。其中一些是那种曾在一战期间用于毒气战的活性很强的氮荠。同以前相仿，一只曾暴露于化学物质的果蝇，它的第二代以及后代传递着变化了的基因形式，这些基因规定着诸如眼睛的颜色、肢体或毛发的发育等不同性状。
　　大约在1950年，　几位遗传学家对积累的有关化学物质、X线、突变的信息进行了归纳，提出了一个统一的总结性理论，尽管它实际上仍属推测范畴。理论如下：X线和某些化学物质可以致癌。X线和化学物质也能导致基因突变。因此，这些致癌因素导致受其影响的动物发生基因突变。换言之，致癌物质（即引起癌症的因素）实即诱变因素（引起突变的因素），而且这两个过程之间有着干丝万缕解不开的瓜葛。
　　这一推理过程中蕴涵的前提是果蝇基因和人类基因拥有同一种行为模式。到20世纪50年代，　这种理论愈发显出其魅力。人们发现果蝇基因和人类细胞都拥有DNA分子。而且，从蠕虫、苍蝇直至人类，所有复杂的生物体，其细胞的构成方式都极为相似。因此，从一个生物体推广到另一个，其立足点坚实雄厚。
　　这些诱变因素引发的突变也给人带来一点疑惑。遗传学家们研究过那些在有机体身上世代相传的突变基因。但在癌症情况下，诱变因素似乎仅仅损害那些机体内部特定位置的细胞基因。据此推断，一旦一个靶细胞的基因受损，这个突变细胞会在机体内似脱缰野马飞速扩张，迟早会产生一大堆被认作肿瘤的后代细胞。
　　这里似乎存在两套遗传体系：一套描述基因从生物体母代到子代的传递，一套描述组织内一个细胞的基因向该组织后代细胞的传递。在后一种情况下，被诱变致癌物质改变的基因通常没有机会传递给下一代生物体。肠道、大脑抑或肺细胞的基因，无论受损有多严重，永不会影响机体子代的遗传构成。
　　对这种二分法可以作更简单的表述：生殖细胞（精子或卵子）的突变可以传递给后代；身体其他部位的细胞（体细胞）发生的突变则不能遗传。这种被称作体细胞突变的玩意显然就是引发癌症的关键角色。
　　1953年沃森和克里克发现DNA双螺旋结构之后，　可以用更确切的语汇来表述有关基因和突变的推断。　如果基因内含的信息是以DNA碱基序列方式编码的，那么，突变就是DNA结构的改变，就是组成单个基因的DNA碱基序列发生了变化。如果致癌物质等同诱变因素的理论成立，那么癌细胞中必定含有碱基序列改变了的DNA分子。这些变化后的DNA序列，　储存了正常细胞所没有的信息，以某种方式指引着癌细胞失控生长。
　　致癌物质一诱变因素理论之所以引人入胜，因为它将复杂的致癌现象简化成单一的根本机制。但是要证实这一理论，仍须再花30年的时间进行研究。遗传推论要比现有证据前卫得多，这是屡屡出现的事情。证实诱变因素是致癌物质20世纪30年代，人们已经知道很多化学物质应用于实验动物身上，有致癌作用。不久，癌症研究人员办起了家庭小作坊，试图再试验动物身上诱发肿瘤。他们通常选择小鼠和大鼠。和山际的兔子一样，它们的生物机理和人类有一定相似，而且它们可以大量繁殖，在好多月份中反复应用化学物质。由于二战以后，化工业开始将几百乃至几千种化学成分投放市场，采用这种方法测试潜在的致癌物质尤显必要。
　　到20世纪60年代，这种测试方法已经拣选出许多经鉴定会导致啮齿类动物罹患癌症的物质。人们怀疑其中很多种也会使人类生癌，但在大多数情况下，由于不得有意识地将可疑致癌物质应用于人类，这种怀疑永不能得到证实。据信会使啮齿类动物生癌的化学物常常被迫撤出市场，即使被允许用于通常用途，其应用也受到严格限制。
　　啮齿类动物致癌物测试揭示出许多种能够诱发癌症的化学物。这些潜在的致癌化学物分子结构多种多样。进入生物体以及生物体细胞之后，它们同细胞内部的不同靶分子相结合，以某种方法改变甚至损害靶分子。化学致癌物的多样性意味着人体细胞内部的靶分子同样丰富多彩。
　　从试验中人们还认识到，不同的化学物对实验动物产生的致癌作用有很大差异。有时候，一种化学成分需要几百毫克地连续应用好多个月，才能诱发癌症。而其他化学物只需几微克的剂量，注射一两次，小鼠或大鼠就会生癌。这种致癌作用的差异系数高达100万甚至更多。　测试中发现，致癌作用最强的化学物之一是自然生成的黄曲霉毒素。它是花生和谷物因贮存不当发霉后产生的。对啮齿类动物而言，即便是极少量的黄曲霉毒素也有很强的诱发肝癌作用，非洲一次流行病学调查显示其对人类也具有同样危险。
　　令人困惑的是居然有这么多的化学物被指证为致癌物质，这不仅没有简化癌症的起源问题，相反使它更复杂化了。怎样才能将堆成山的证据浓缩成少数简单原理呢？确切点说，如何用这些化学物的所作所为来阐明致癌物质一诱变因素理论呢？
　　20世纪70年代中期，　加州大学伯克利分校的遗传学家布鲁斯·埃姆斯（BruceAmes），为这一谜团提供了一个答案。埃姆斯的早期研究集中于细菌基因的运作。由于涉及细菌功能的基因同更复杂的生命形式的基因非常相似，因此，埃姆斯的工作和多数细菌遗传学一样，　有着广泛的影响。细菌基因用DNA分子编码，而且和人类基因一样容易因突变受损。　损害人类基因的X线和许多化学物，对细菌能产生同样后果。
　　研究细菌基因，对研究人类或小鼠基因有一个显著好处。细菌能够多快好省地生长。它们在20分钟内就可以开始繁殖，而小鼠则需要几个月的准备时间。所以，细菌遗传学的成果大创促进了20世纪60～70年代的基因研究。
　　埃姆斯试图找出一种简单的方法，用以衡量不同化学物的相对诱变能力。他把化学物应用在培养皿中繁殖的沙门菌基因上。在他运用最广泛的试验中，某个关键基因的突变使得突变细菌繁殖成的菌落在培养皿中清晰可见；未突变的细菌则无法有此作为。所以，要精确计量某种潜在诱变因素的作用大小，只要将这种化学物注入盛有适当细菌的培养皿，使细菌基因发生突变，然后计算器中出现的菌落数。增加的菌落数直接反映了受试化学物质的诱变效力。
　　埃姆斯搜集了一大批已知致癌物，然后用他的细菌突变分析法一个一个地测试过去。对测试结果的分析得出了令人振奋的相关性。对细菌有高度诱变作用的化学物质，在诱发实验用啮齿类动物肿瘤时同样有效；缺乏显著诱变作用的化学物看来也缺少致癌作用。
　　致癌物质一诱变因素理论不再是空中楼阁，第一次拥有了一点实验基础。而且，一种化学物的致癌能力似乎源自于它损害机体细胞基因的能力。在诱变力和致癌能力之间，果真有着密切联系。
　　被称作埃姆斯试验（Ames　Test）　的这一方法还有另一个意外收获。现在，对新发现的化学成分，科学家们可以在一两天内计量它的潜在致癌作用。那时，以人体测试化学成分的安全性受到猛烈抨击，代之以啮齿类动物作为试验对象，试验也需要几年时间，而埃姆斯测试要比它便宜百倍。埃姆斯测试得出的一次阳性结果，几乎决定了受试化学成分的未来命运。
　　当然，事情并非果真如此简单。有些化学物虽然在埃姆斯细菌测试中呈阴性，但是它们对啮齿类动物和人类癌症发病率的上升难辞其咎。石棉和酒精就是著名的例子。当然，也有一些化学物虽然对于细菌基因突变非常有效，但对哺乳动物只有很小的致癌作用。
　　所以可以作如下表述：诱变因素通过进入细胞，损害基因，从而导致癌症。不久，　人们发现很多致癌物质直接作用于DNA分子，尤其是双螺旋两条链中的碱基。通过改变碱基结构，它们直接影响DNA的信息内容，这恰好就是诱变因素的意图。
　　因此通过埃姆斯以及其他人的贡献，致癌物质一诱变因素理论赢得了有力支持：许多致癌物经由损坏DNA这一途径，　能够制造出突变基因。可是，这只不过是癌症起源的众多理论之一，只要缺少一个关键的证据，它就不能凌驾于其他学说之上，成为真理。如果说致癌物是通过改变基因来引发癌症，那么，癌细胞必定携有突变基因。必须找到这些突变基因。如果找不到，那么，和其他几十种试图阐述这一复杂病症的失败理论一样，致癌物质一诱变因素理论亦属不经之谈。
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　　第三章　蛛丝马迹：搜寻原癌基因
　　到20世纪70年代中期，埃姆斯和其他无数研究化学致癌物的学者对于人类癌症的起源有了一个总的简单描述。一旦他们接受了这个新观点，他们就开始到处宣传。他们认为，癌症系由化学和物理因素损害人体组织内部的细胞基因引起的。与此同时，另一派癌症研究人员的观点和他们大异其趣，全然相反。他们认为化学研究缺乏说服力，传染因素才是致癌根源。这一派学者把癌症描绘成是一种传染病，经由微生物传播，而非诱变化学物或辐射引起。
　　被指控的微生物系指病毒——生命的亚细胞形式。由蛋白质和脂质外壳包裹的病毒颗粒只有基因包的大小，在细胞间游荡。病毒颗粒吸附到细胞表面后，将自身基因注入细胞内部。此后，被注入的病毒基因开始自我复制。这些新复制的病毒基因很快集结成新的组合—一新的病毒颗粒，占据了宿主细胞留作自用的化学空间。接着，后代病毒颗粒突破染病细胞，开始寻觅新的细胞以寄生。
　　如此看来，病毒的唯一功能就是尽可能地自我复制。在复制过程中，病毒和它的后代可以杀死很多细胞、损害很多组织。病毒能引起呼吸系统感染、狂犬病、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、天花和唇疱疹。每一种病毒过处，无不是满目疮痍。
　　但是有些病毒的行为别开生面：它们并非摧毁组织，而是引发癌症。1909年纽约洛克菲勒研究所的佩顿·劳斯发现了首例肿瘤病毒。他发现，把从一只鸡的结缔组织中提取的病毒颗粒注入另一只鸡时，后者也会产生肿瘤。从该肿瘤中亦能提取到诱癌病毒颗粒。劳斯肉瘤病毒确实能够在鸡群中无限传递。病毒在每一只受感染的鸡细胞内繁殖，促使肿瘤