9月2日 关于神经再生--最新发现及应用前景 (科里·古曼)-第2章
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首先我要告诉你们一点关于神经再生问题的思想的转变；我已说过在胚胎中神经细胞是受到排斥因子和吸引因子指导的；许多年以来人们就知道；当成年哺乳动物的神经细胞受损以后；它们就不会再生。在20世纪80年代发现，受损的神经细胞实际上是试图再生，脊髓或大脑中受损的神经细胞尽力想长出生长锥，但生长锥却似乎又停止了生长。我们想要做的就是让神经细胞不断地再生，并且还要保持其特异性。在20世纪80年代，人们认为是缺少了某种促进生长的因素，他们就找了一些起促进作用的东西加进去。但正如我刚才所说，研究发现实际上神经系统是受抑制物指导的。到20世纪90年代人们意识到，需要的是怎样抑制那些抑制因素，到了20世纪90年代后期，人们又意识到在神经系统中有许多种抑制因子，到了2000年就形成了这样的观点，即我们既可以抑制抑制因子，也可以把抑制因子转化为吸引因子，我们从不同的生物模型实验中得知，人们实际上可以使神经细胞越过排斥的障碍生长，可以使它们不受限制地生长，我们知道至少有三种不同的方法来做到这一点。通过减少排斥信号或增加吸引信号，你可以单纯地减少外部的排斥力量，另外，你也可以通过细胞内的信号传导机制去转换抑制和吸引的平衡，这就意味着我们既可以从细胞内也可以从细胞外做文章。我们认为对于发现治疗方法来说，更大的可能在于那些能够穿过细胞膜，进入细胞内的蛋白质或小分子。基于这种思想，在2000年，也就是两年前，我们几个人在加利福尼亚成立了一个生物技术公司。我要提醒大家的时，我今天所讲的来自不同实验室的关键性的发明，都已申请了专利，而且我从最近的报纸上也了解到，你们国家也在修改有关生物技术方面专利的法律。这些发明在美国申请了专利，我们的
RENOVIS公司得到了使用这些专利的许可并开始进行其他技术的开发，组建这个公司不仅仅为了研究脊髓损伤，我们以及我们公司的投资者认为，最好是进行更广泛的技术开发，研究更多的神经系统的疾病。在此我不准备详细介绍我们其他方面的工作，只简单提一提我们所涉及到的许多不同的技术，如转基因系统，各种单细胞基因组系统，各种功能基因组分析系统等等，由此去发现关键性的目标并寻找许多神经系统疾病的关键性的治疗方法。正在组建的这个公司同时也在研究神经病理性疼痛，肥胖症，糖尿病，神经退行性变等，而且我们也开始了一些精神疾病的探索性研究。要做到这些，资金的来源就要变了，研究开始是由国家或私人基金提供资金，但对公司来说资金当然要来自投资者，这些投资者来自世界各地，这里我给出一个表，以使你们了解我们的生物技术公司是如何组建发展的
。从加利福尼亚开始，我们以大约60万美元起家，然后又筹集了1500万（美元），然后又自然而然地增加到3400万（美元），这些钱部分来自美国，部分来自亚洲，部分来自欧洲。
让我们再回到脊髓损伤，先来看这个表，它上面的信息比我说的要多，我对这个问题仅简单说几句，为何我认为我们在这方面需要这种合作。仅在美国一年就有至少一万个脊髓损伤的新病例，在发展中国家每年大约有三万五千例。发生脊髓损伤的绝大多数是男性，大多比较年轻，因为脊髓损伤的最主要的原因是意外事故，如车祸，摔伤或某些体育运动，男性往往比女性更多地参加这类运动。这些脊髓受伤的病人，以及更多的各种大脑受伤的病人，对于社会来说是一个沉重的负担，因为这些人的寿命一般都比较长。他们和他们的家庭以及医疗机构都要为此付出巨大的代价。然而大制药公司一般都不对这个问题进行研究，这主要是由于一个简单的现实原因，就是没有足够多的脊髓损伤病人。对于大的制药公司来说，投入大量的资金去研究开发某种新药物，是为了将来会有每年五到十亿（美元）的销售额，对大制药公司而言，脊髓损伤问题所涉及的人数显然太少，不足以使它们赚到足够多的钱。但是对于小的生物技术公司来说，这却是个很好的问题，我下面将说到，除我们的公司以外，世界各地还有许多公司在进行这方面的研究。因为从发展前景来看，这似乎是一个可以被解决的问题，而且一旦解决，对于小公司来说就会有很好的回报。目前对于脊髓损伤还没有任何治疗方法，惟一能提供给病人的就是一种类固醇激素，在美国每辆救护车上都备有类固醇激素，一旦发现大脑或脊髓受伤的病人，就给他们注射类固醇激素。使用类固醇激素是为了减轻神经受伤后出现的炎症反应，因为神经受伤后所继发的炎症反应会导致大量的神经细胞死亡和受损。我想告诉大家我们是多么需要更好的治疗方法，如果我们仔细研究一下类固醇激素的临床应用资料的话，就会惊奇地发现，它们的治疗效果是多么小，但即使效果很小，美国的每辆救护车上仍然都配备这种药物，因为这是惟一能向脊髓损伤患者提供的治疗办法。在此我再用一点时间告诉大家；受伤后会出现什么情况以及我们和世界各地的生物技术公司针对这个问题在做什么；首先；许多人的受伤是神经的不完全断裂；神经细胞不是完全被切断而是部分受损。受伤的结果是它们不能像正常时那样传导电冲动。脊髓受伤的人是神经部分被切断，许多这类病人会出现膀胱及大肠功能的减弱，因为神经细胞不是被完全切断而是部分受伤以至不能很好地进行传导。有一个叫Acorda的美国公司正在进行一项临床实验，下面我将告诉大家有关这个实验的一些情况，这个实验的指导思想其实很简单，在座的听众和生理学家都会明白我所说的。由于似乎是神经细胞不再像正常时那样很好地传导电冲动，于是他们就给病人一种叫四氨基嘧啶的化合物以封闭细胞膜上的钾离子通道，从而提高细胞的兴奋性。但是如果钾离子通道封闭过多，细胞就会过于兴奋，从而使有些人出现癫痫发作，失眠，焦虑等问题，所以用量必须适当，而且这也只是对部分患者有效。这也表明目前的治疗方法是多么缺乏。现在这种治疗方法正处于第三期临床实验阶段，对某些脊髓损伤的病人来说效果还不错。但我认为最具突破性的进展还有待于有人能解决受伤神经细胞的再生问题。在此我想告诉大家一些有关受伤时发生的情况以及我们基于上述发现而做的尝试。受伤以后除了首先造成脊髓或大脑神经细胞损伤以外，同时也打开了血…脑屏障，使免疫物质冲进来，免疫物质进入神经系统后就会造成大量的继发性损伤，使原来的损伤明显加重。我认为有许多分子可以用来阻断炎症反应或阻断对神经细胞再生的排斥，这种排斥使神经细胞的生长不能越过某个区域，我们来看一下受伤的这个区域，它们不仅随着炎症反应而扩大，而且还会形成空洞和疤痕，分泌一些排斥性分子，阻碍神经细胞的生长。最后我想告诉大家基于今天我所讲的研究成果，我们正在尝试什么。显然我们首先要控制炎症反应；其次我们要阻断阻止神经细胞生长的排斥或抑制因子。据我所知，不同的公司，包括我们公司，对此采取了许多不同的方法。方法之一是基于在神经再生过程中起重要作用的排斥物，Schwab发现了一种叫nogo（停止）的排斥物，他正与神经病学家Novartis合作，来研究阻断nogo的抗体。同时耶鲁大学的科学家Strittmatter发现了nogo的受体，受体也许更适合研究，他正与波士顿的一家叫Biogen的生物技术公司合作，以期发现对抗这种受体的药物。第二种方法，你们还记得我刚才说过，在神经细胞内部，Rac
族的GTP酶发出吸引信号，而Roh族的GTP酶发出排斥信号，蒙特利尔一家生物技术公司的科学家发现了一种小分子，可以阻断Roh，从而改变平衡，将排斥转化为吸引。几周前《自然》杂志上发表了一篇很重要的文章，报道了在受伤部位分泌的另一种小分子，似乎对排斥过程很重要，我不知道目前哪个公司正在做这项工作，但我肯定不久就会有人来对抑制这种分子进行研究。我们是在我所说的那些发现的基础上进行研究的。一方面我们发现有几个不同的Semaphorin家族的成员在受伤部位有高水平的表达，它们在正常情况下也存在于整个神经系统，但在受伤部位有更高的表达。我们致力于阻断受体部位的Semaohorin。另外，基于浦慕明教授及其同事的重要发现，我们可以通过增加受伤部位环核苷酸的含量将排斥转变为吸引。我们这么做的时候，并不是简单地加入环核苷酸，因为这样太缺乏针对性了，我们是通过确定关键的磷酸二脂酶，这种酶是分解环核苷酸的关键酶，找到神经系统内的这个关键酶，然后加入这种磷酸二脂酶的抑制剂。我们也采取了其他的方法，如用小分子来阻断排斥或将排斥转化为吸引。由于时间所限，在这里我只说说最后的结果。如果我们把一个大鼠的脊髓损伤，然后给它适量的神经细胞所产生的磷酸二脂酶的抑制剂，那么就提高了这些神经细胞内环核苷酸的水平，我们就可以发现通常在受伤部位停止生长的脊髓神经细胞又在空洞附近开始生长，并且在受伤部位不断延伸。虽然这只是初步的发现，但我们却深受鼓舞，因为通过这种方法以及我们所做的其他尝试，我们第一次开始看到神经细胞的明显生长。
让我用一个问题来结束我的演讲，即我们如何才能在实际上解决神经再生的问题。正如我一开始所说的，我们需要广泛的合作。让我告诉你们为什么，对于像脊髓损伤这类问题，从基础研究到应用研究，到临床前动物模型，再到临床实验的各个阶段，最后到医药产品，在各个时期都需要大量的资金和不同的研究成果。我认为要使这项工作进入临床实验，学术研究，生物技术，政府和私人基金以及大制药公司都要发挥一定的作用。这是一个从研究成果转化为医疗产品需要大量的资金和资源的例子。这就是为什么我认为我们确实需要合作，包括全世界各大学的基础研究成果，全世界小的生物技术公司的工作，当然，要想完成临床实验还必须要有政府和私人基金的支持以及大制药公司的资助。谢谢。
我来自北京大学，我想提一个问题，刚才你讲了你采用抑制剂来将排斥转为吸引以减少对神经细胞的损伤，但另一方面，抑制剂也可能对正常的神经细胞有害，因为它破坏了平衡，我想知道如何解决这个问题，谢谢。
这是一个很好的问题，也是一个我们一直想解决的问题，先让我复述一下你的问题以确定我理解得没错。我想你是问如果我们把排斥转化为吸引以使神经细胞生长到受伤部位，是不是也可能有不好的作用，即让本来就该被抑制的细胞受到吸引，从而也会对神经系统产生损害，是这样吗。这取决于抑制的是什么，作用多长时间以及所用物质的特异性，关于这个问题我们也一直在思考，随着研究的深入，也许十年后会发现更好的方法。在今天我对大家说的这个实验中，我们用的是特异性的磷酸二脂�
