孕产妇用药讲座-第9章
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2。5 妊娠合并单纯疱疹病毒感染的药物治疗
单纯疱疹病毒感染是人类最常见的病毒性疾病。HSV…1型多引起腰部以上的皮肤疱疹和眼；口腔疱疹；HSV…11型多引起腰部以下的皮肤疱疹及外生殖器疱疹。单纯疱疹病毒在人群中广泛存在；人是唯一的宿主；病人及带毒者是唯一的传染源。在早孕；中孕期患该病的妇女；妊娠期罕见胎儿感染；即使晚孕期患病；但在临产前血清学转变成阳性（表明已产生抗体）的病人；其新生儿少有患病。因此；只有孕妇在临产前很短的时间内患病；才可能因未有抗体而将病毒传染给其新生儿。然而一旦新生儿感染了单纯疱疹病毒；则预后非常差。大约有一半的新生儿会死亡；另外一半新生儿中多数也会遗留中枢神经系统的后遗症。
有文献报道；对晚期妊娠的孕妇；预防性使用阿昔洛韦；可能降低复发性单纯疱疹病毒感染；从而降低剖宫产率。
阿昔洛韦；FDA划分为C类。其抗疱疹病毒的活性比阿糖腺苷强150倍。怀孕大鼠应用本品可影响胸腺发育；致免疫系统功能出现缺陷。在对人类淋巴细胞进行培养时加入高浓度阿昔洛韦；可出现染色体断裂。阿昔洛韦能通过胎盘；脐血母血药物浓度比值为1。25…1。4。有资料显示；孕妇在怀孕早期应用本品478例； 未见明显致畸影响。在早孕期；一般不主张使用阿昔洛韦；除非发生了全身弥漫性疱疹病毒感染。而在晚孕期口服阿昔洛韦来预防新生儿发生疱疹病毒感染较采用剖宫产更为经济。阿昔洛韦的用法每次0。2g；每日5次；连续2…4 周。
第十讲妊娠期免疫接种
1； 引言
免疫接种是将生物制品如病毒疫苗；菌苗或抗毒素等接种到人体内；使人体对传染病产生抵抗力；达到预防疾病的目的。对孕妇实施免疫接种既能给母亲提供有效的保护作用；又能增强婴儿对致死性疾病的被动免疫。尽管婴儿从中获益匪浅；但孕妇的免疫接种与否；主要取决于预期的疾病相关危险性及母亲接种疫苗后的实际收益。幼婴对免疫原的应答一般较差；而孕妇对疫苗的应答与其他成人相似；一般只需接种1次。在妊娠后期接种无反应原性的灭活疫苗对母亲和胎儿均无危险；并能在易感期保护母亲和婴儿。从妊娠第28周起母体IgG（尤其是IgG1）开始通过胎盘进入胎儿体内。产后免疫作为另一种方式；不仅可增强乳汁中的免疫力（主要是分泌型IgA和其他免疫因子）；还可保护母亲免受可能的感染；以去除潜在的感染婴儿的传染源。
免疫接种时局部可发生红；肿；痛等反应；或发生全身反应如高热；头痛；寒战；腹泻等。孕妇接受免疫接种的反应与非孕妇并无多大差异。如局部反应及高热等不适较为明显时；可引起流产；早产。因此；凡有流产史的孕妇；均不宜接受任何预防接种。
2； 妊娠期可进行的免疫接种
理论上孕期可接种灭活的疫（菌）苗；抗毒素；目前仍无确切的证据表明对胎儿有何风险。一些不属紧急应用的疫（苗）；宜延至妊娠中；晚期给予；如流行性感冒（流感）病毒疫苗；B群链球菌菌苗；b型流感嗜血杆菌多糖疫苗。
2。1 乙型肝炎疫苗
现主要有3种乙型肝炎疫苗一种是以HBsAg制备的无传染性甲醛灭活制品；还有两种系通过基因工程由重组酵母菌获取HBsAg亚单位。基因工程制备的疫苗较血源疫苗更安全；有效。若孕妇属于乙型肝炎感染高风险者；应该注射乙型肝炎疫苗。如果孕妇本人HBsAg阳性；尤其伴HBeAg阳性；可以在分娩后给婴儿注射乙型肝炎疫苗。最近有研究提示；尽管孕期注射乙型肝炎免疫球蛋白对阻断乙型肝炎病毒的垂直传播有效；但母体内乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸的浓度高到一定程度时；将大大削减被动免疫的阻断作用；乙型肝炎病毒仍会通过胎盘感染给胎儿。广州中山大学附属第三医院最近完成的1项研究发现；乙型肝炎孕妇被动免疫后仍发生乙型肝炎病毒垂直传播；与孕妇血清内乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸的含量有关；也就是阻断效果与乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸的含量成反比。该研究发现；当孕妇体内乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸浓度达到10000copyL以上时；即使孕妇从怀孕28周后多次注射乙型肝炎免疫球蛋白等；仍有43％的母婴发生垂直传播。目前有宫内注射疫苗之说；但很危险；不普及。
2。2 甲型肝炎灭活疫苗
甲型肝炎一般不会经血传播；除非是在甲型肝炎潜伏期末期的病毒血症阶段。孕妇患甲型肝炎者一般不会感染胎儿；也未见对胎儿有致畸影响。孕妇如属甲型肝炎高风险者；则应在接触前或接触后接种甲型肝炎灭活疫苗。尽管动物实验未发现甲型肝炎灭活疫苗接种后对胎仔有不良影响；但有关孕妇接种后对胎儿的安全性研究尚未见报道。
2。3 流行性感冒病毒疫苗
孕妇在妊娠晚期因流感入院的危险性要高于20…44岁年龄组的人群。1966年以前；在妊娠期接种流感灭活疫苗颇为普遍；长期追踪观察证明；母体接种流感疫苗与其后代发生儿童期肿瘤或其他不良后果无关。目前应用较多的为流感流行毒株病毒亚单位灭活疫苗；含高纯度的甲型和乙型流感病毒表面抗原。美国疾病控制中心推荐对处于高危状态的孕妇及在流感流行季节时处于妊娠中；晚期的孕妇接种流感灭活疫苗。母体接种疫苗后；IgG抗体可以通过胎盘到达胎儿体内；在出生2个月后婴儿仍有高水平的疫苗特异性抗体；这种抗体足以保护婴儿出生后数月内免受流感病毒感染。
2。4 狂犬病血清疫苗
由于一旦发生狂犬病；病死率几乎达100％；故妊娠不是使用该疫苗的禁忌。常用的两种疫苗均为灭活的病毒疫苗；用于诱导自动免疫；但接种后要经7…10日才能检测到抗体；故还需同时应用狂犬病免疫球蛋白。孕妇接种后胎儿可得到被动免疫保护。
2。5 人类免疫缺陷病毒免疫球蛋白
人类免疫缺陷病毒（HIV）可垂直传播；通常是在妊娠期或分娩过程中由母亲传播给胎儿。有证据提示防止HIV垂直传播的因素包括母体高水平和（或）特异性内源性抗HIV抗体。Lambert等采用双盲；随机；对照的方法给28例在妊娠第20…30周感染了HIV的孕妇使用静脉注射用高效价抗HIV IgG；结果发现抗HIV IgG能迅速清除母体血清免疫复合物解离的p24抗原。这种抗HIV IgG接种后的不良反应轻；孕妇能很好耐受；亦未发现对胎儿产生不良影响。它能清除抗原血症；并可通过胎盘；与其他免疫球蛋白的药代动力学相似。在目前尚无有效HIV疫苗问世的情况下；被动免疫或许是一种降低HIV垂直传播危险性的方法。
2。6 破伤风类毒素
孕妇患破伤风可严重威胁其生命；新生儿的破伤风病死率也高达60％。有鉴于此；美国妇产科医师学会认为孕妇以往若未进行过初次免疫接种或近10年未再接受加强免疫者宜应用本品。有报道；孕期接受3次正规的破伤风类毒素注射；可使95％的新生儿得到保护。破伤风杆菌广泛存在于环境中；WHO建议；发展中国家的孕妇应每人至少接种2次破伤风类毒素；并在以后怀孕时完成共5次破伤风类毒素的全程免疫。
2。7 B群链球菌菌苗
B群链球菌感染是发达国家新生儿细菌感染中最主要的一种。在发展中国家；B群链球菌在新生儿感染中的致病作用尚不清楚。Baker最早尝试采用B群链球菌多糖菌苗进行母体免疫预防新生儿。 群链球菌感染；但该菌苗免疫原性不强；只在63％的母亲中产生有效免疫应答；未发生其他不良反应。为提高免疫原性；国外研制了针对最常见的B群链球菌血清型的蛋白…多糖结合菌苗；有些已用于人体临床试验；并取得良好结果；此种B群链球菌蛋白…多糖结合菌苗不久将用于母体免疫。
2。8 b型流感嗜血杆菌多糖疫苗
由b型流感嗜血杆菌（Hib）多糖荚膜制取。本品有不同制剂；有的结合白喉类毒素；有的结合脑膜炎双球菌外膜复合物。妊娠晚期接种本品可增加胎儿和新生儿的被动免疫力且无不良影响。发达国家已采用母体免疫接种预防Hib感染。有报道；孕妇对任何一种结合菌苗的应答比b型流感嗜血杆菌多糖疫苗更佳；另外；根据脐带血的抗体水平推断；母亲接受结合菌苗接种；其婴儿可获得6个月以上的保护。
2。9 肺炎链球菌多糖菌苗
从被杀死的肺炎链球菌荚膜中制备；为多价菌苗。肺炎链球菌有90种不同血清型；且各血清型之间很少有交叉反应。目前已生产了针对23种最主要血清型的肺炎链球菌多糖菌苗；最近又研制出针对9…11种最主要血清型的肺炎链球菌蛋白…多糖结合菌苗。美国公共卫生处免疫处理顾问委员会认为未有证据证实孕妇接种本疫苗对胎儿有害。WHO资助的多中心研究强调了肺炎链球菌作为出生头3个月内严重感染（特别是脑膜炎）病原体的危害性。有数据表明；孕妇接受肺炎链球菌多糖菌苗免疫；可能有助于预防婴儿在出生后1年内发生急性肺部感染。
2。10 百日咳菌苗
母体免疫预防婴儿百日咳始于50年前。美国C）hen等对100名中期妊娠孕妇；每隔2周接种1次效价递增的百日咳菌苗；共6次。同时设立同样人数的对照组；随访12个月以观察婴儿百日咳临床迹象。研究期间没有发生早产；有2人发热；绝大多数有明显的局部疼痛和触痛；有些人接种后2…3日手臂不能用力。在婴儿出生的头6个月里；对照组有6人家庭接触百日咳病儿；其中3例发生婴儿百日咳；而菌苗接种组有8人接触百日咳病儿；但没有发生临床病例。由此推论；百日咳菌苗母体免疫可预防接触百日咳病人的婴儿发生百日咳。
3； 妊娠期不应进行的免疫接种
孕妇和3个月内可能妊娠的妇女不应接种活病毒疫苗和活菌苗；一些不属紧急应用的疫苗；宜延至妊娠中晚期再使用。
3。1 风疹减毒活疫苗
由于风疹病毒可能对胎儿发育造成不良影响；因此；西方国家普遍开展育龄妇女风疹疫苗的计划接种。从理论上讲；妇女在怀孕前1周到怀孕后4周内接种本疫苗；胎儿发生先天性风疹综合征的机会为4。9％；因此；孕妇接种风疹疫苗有一定风险。当然；若孕妇无意中接种了疫苗；也不必因此而终止妊娠；可以继续观察；如发现血清的风疹病毒特异性IgM滴度持续较高（提示胎儿有宫内感染）或有胎儿畸形可能时；才终止妊娠。美国疾病控制中心于1979…1988年对在妊娠前后3个月内接种过RA273株风疹疫苗的683名妇女进行了登记；没有发现风疹疫苗造成先天性风疹综合征或胎儿异常的证据。
3。2 脊髓灰质炎疫苗
1958年的研究发现；孕妇接种脊髓灰质炎灭活疫苗后；其子女的抗体水平与母亲相同或略低；随后的流行病学调查发现脊髓灰质炎灭活疫苗似与儿童期早期神经管肿瘤有关；究其原因可能是疫苗污染了猴病毒40。
60年代初口服脊髓灰质炎疫苗问世后；特别推荐给孕妇使用。鉴于接种活疫苗可能出现病毒血症以及提示与疫苗相关畸形的病例报告（尚未证实）；对妊娠期使用口服脊髓灰质炎疫苗一直存有争议。有报道孕妇在妊娠头3个月内服用本疫苗并不增加流产率；对胎盘；胚胎亦无影响。现在；为在全球消灭脊髓灰质炎；口服脊髓灰质炎疫苗已在全球范围内使用；所以；每年有数以百万计的孕妇接种口服脊髓灰质炎疫苗。对孕妇接种口服脊髓灰质炎疫苗的流行病学研究表明；孕妇接种口服脊髓灰质炎疫苗不会对婴儿造成不良后果；也不会增加先天性畸形；在妊娠晚期接种口服脊髓灰质炎疫苗的孕妇；其新生儿的抗1和2型脊髓灰质炎病毒抗体滴度明显高于未接受口服脊髓灰质炎疫苗的孕
