细胞叛逆者-第11章
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人类细胞DNA序列中存储的遗传文本总是易受破坏的。通过饮食或者吸烟，有许多化学致癌物进入人体，最终进入我们的细胞，然后大肆攻击细胞DNA分子。绝大多数饮食中的诱变因子属于食物中的天然成分，而非人为的污染。埃姆斯（Ames）记载了从煮过的咖啡到芹菜茎以及豆芽等几十种天然食品，它们都富含强力的天然诱变物质。
此外，如埃姆斯和其他人员所述，细胞每日正常能量代谢释放出几百万活性分子副产品。其中许多是氧化剂和”自由基“，自由基中包含着高活性的不成对电子。与外部诱变因素一样，这些内部的分子也能以化学方法改变细胞及DNA中的分子结构。DNA的信息内容再次受到篡改的威胁。
大多数活性分子都被细胞用来防御其进攻的勤快的保护分子群拦截和中和了。保护分子中有维生素C这样的天然抗氧化剂。在有害分子胡作非为、制造遗传混乱之前，细胞还产生大量的酶起到中和及解毒作用。
有些人体内的解毒酶维持在很高水平，而另外一些人体内产生的解毒酶要少得多。这种遗传差别，使我们得以搞清这些酶在保护细胞不受各种致癌物攻击方面的作用。例如，保护酶水平较低的个体是否要比那些水平较高的个人易患癌症呢？
事实上，的确发现了某些惊人的差别。同是烟民，那些NAT酶（N一乙酸转移酶）处于低水平的人，膀胱癌的发病率是NAT酶水平较高的人的两倍半。另一种解毒酶GSTMI（谷脱甘肽一S一转移酶MI）处于低水平，导致肺癌发病率增长了三倍。这些发现，使我们有朝一日可以根据吸烟者一生中香烟的消费量以及他们体内的解毒酶水平来估算他们的患病风险。
有些诱变物质成功地穿越了这些复合保护机制。逃过失活一劫后，这些诱变物质同细胞染色体中的DNA分子相互作用，使DNA分子受到破坏。每个人体细胞一天中要遭受好几千次这样的诱变物质进攻。然而尽管受到密集火力攻击，一天下来细胞DNA仍然相对完好。这里存在的矛盾需要作出解释。
对细胞复制自身DNA分子的机制仔细审查，也发现了类似的矛盾。细胞复制DNA是为了分裂作准备，这一过程容易发生错误。在DNA聚合酶——为DNA复制服务的酶——复制出一段DNA后，由于聚合酶的操作失误，此刻DNA新链中每1000个碱基就有1个是错误的。然而同以前一样，DNA中累积的突变体的实际比率仍是极低的。经由某种途径，细胞消除了绝大多数DNA中最初的复制错误。
实际数字非常低：到细胞完成全部DNA复制过程时，只有不到百万分之一的碱基复制错误。细胞内部有一套复制编辑机制，用它在DNA中查找复制错的碱基并将它们逐出双螺旋体。突变率如此之低，这充分证明了该机制的威力。被放逐的碱基留下的空缺由新的能够恢复DNA正确序列的碱基替代，抹去全部错误不留一丝痕迹。细胞内还有一套类似的机制，专门负责查找并切除遭化学诱变剂攻击及篡改的DNA碱基。这些复原遗传文本的过程称作”DNA修复“。
因此细胞的遗传数据库坚不可摧、固若金汤只是海市蜃楼般的错觉。基因组的稳定好比一场战战兢兢的高空走钢丝表演，是高度警惕的修复机制和遗传混乱永无休止的持久战。
这种情况对肿瘤的形成产生了直接影响：如果DNA修复的努力付诸东流，那么细胞DNA中将累积大量被改动的碱基。这就是说突变的累积至少受到三方面因素的影响：外来的或内部诱变物对DNA的损害，DNA复制中的错误，弥补诱变物质或复制错误带来的破坏的DNA修复机制自身存在的缺陷。由于突变是肿瘤的发动机，在某种程度上，以上三因素很可能都是肿瘤的起因。
我们现在知道，几种家族性癌症是由DNA修复的遗传缺陷引起的。DNA修复的细胞设施由大群蛋白质组成。其中，部分蛋白质专门负责识别受损的DNA片段，部分负责切除，还有一部分用能够复原正确序列的新碱基来替代被删除的错误碱基。如果规定蛋白质结构的某个基因存在缺陷，将高速推进癌症的形成。
有一种遗传性结肠癌是与之相关的著名病例，该病的发病率要比家族性息肉病高四到五倍。在四种规定关键的DNA修复蛋白质的基因中，遗传性非息肉病结肠癌（HNPCC）患者继承的一种基因存在缺陷。在修复DNA复制错误的机制中，这四种蛋白质都是至关重要的。如上所述，通过以正确碱基替代复制错了的碱基，许多复制错误被迅即抹去。可是在HNPCC患者的细胞中，许多此类复制错误未被纠正，并且随细胞分裂作为突变原封不动地传给了子代细胞。结果，随着一次次的细胞生长和分裂，在HNPCC患者的细胞中，以令人心惊肉跳的速率累积着突变。
HNPCC患者全身上下的细胞无一不存在DNA修复缺陷。尽管缺陷无所不在，可是癌症高发部位明显集中在结肠和子宫内膜壁；而卵巢和膀胱等其他一些地方，发病率稍低。癌症为什么对这些器官情有独钟，原因不明。
发生在HNPCC患者身上的结肠肿瘤携带的突变癌基因和肿瘤抑制基因，与散发性、非家族性癌症患者的非常相似。主要区别在于各自基因突变的速率。HNPCC患者的结肠细胞中，由于缺少有效的DNA修复机制，这些基因突变的速率和肿瘤发育的总体速率突飞猛进。
在各种DNA修复酶中，有一些专司识别紫外线（UV）造成的损害。太阳或者褐肤灯产生的紫外线是一种短波辐射，它袭击DNA分子，使DNA链上的相邻碱基融合成怪异的双碱基复合体，给皮肤细胞造成明显损害。这些碱基融合体导致复制错误、累积突变，结果可能引起基底细胞或扁平细胞皮肤癌。这两种疾病倒容易治愈，但是突变累积也可能导致黑色素瘤这样的不治之症。
近年来皮肤癌的发病率与日俱增。过去20年中，黑色素瘤的发病率也有年均4％左右的增幅。引起发病率增长的罪魁祸首无疑应是过去三四十年中甚嚣尘上的日光浴。褐肤房的使用肯定会火上浇油。那些有意无意中反复经受大剂量紫外线照射的人，尽管它们的DNA修复机制任劳任怨，但是仍不能避免皮肤突变细胞的积累。
大约有10个基因专门负责修复紫外线造成的DNA损害，其中～个基因的遗传缺陷会引起一种罕见的疾病——着色性干皮病。患者的皮肤对日光极为敏感，好发皮肤癌。着色性干皮病患者的一生中，必须严格避免阳光的直接照射，长期屏蔽皮肤，以防发生癌变。
另一种DNA修复基因A7”M如果存在遗传缺陷，人体对电离辐射或X线会极端敏感。过敏性只是DNA修复中大量缺陷的表现之一，只是冰山一角；终其一生，患者体内都在以加速度累积着突变。
ATM基因缺陷可能有几种表现形式。个体如果承袭了两份有缺陷的A7“M基因副本，会患有共济失调一毛细血管扩张综合征。每5万人中就有1个人为这种DNA修复缺陷付出了高昂的代价。他们存在姿态不稳、血管扩张、免疫缺陷、未老先衰的情况，罹患癌症的风险更是上升了100倍。
近来有证据显示，在家族性乳腺癌和卵巢癌中包含两种基因——BRCAI和BRCAZ，它们分管保持DNA统～性的其他一些蛋白质。在美国的乳腺癌患者中，有10％的人病因是其中一种基因的遗传缺陷。与其他遗传性DNA修复缺陷一样，为什么这两种突变基因特别偏爱某些特定的靶器官——一乳房和卵巢呢？原因目前仍属未知。
我们还没有搞清DNA修复机制的全部的复杂原理。同样，我们也不清楚有缺陷的修复基因分布的范围和频度。有朝一日，当我们彻底弄清了这两个问题，才有望识别DNA修复缺陷在各种人类肿瘤中扮演的角色。
有一部分酶负责中和外来诱变剂，如吸烟导入人体的物质。这些酶的问题更加复杂。要搞清它们在防御化学物质的攻击、保卫基因组方面所起的作用，以及细胞内酶含显低下带来的后果，恐怕还需要10年的努力。
《细胞叛逆者：癌症的起源》章节：第10章 细胞中的信号蛋白质：生长控制设施 收集：东风书城（24。43。3。33）
认识突变经验后，我们可以对癌症追根溯源，直到细胞的中抠控制分子即DNA中的可识别的变化。但是就某种角度而言，这些遗传发现索然无味，并不能告诉我们多少新东西。基因是纯粹的信息，只不过是精确的抽象概念。如果对基因只作孤立的分析，我们并不能了解多少细胞鲜活的生命内容。而且，构成基因的DNA碱基序列对揭示基因的运作几无用处。因此，既便我们知道在癌症的发育过程中这个或那个基因发生了突变，但我们对突变基因导致细胞异常生长的机制仍然一无所知。幸运的是，分子生物学为我们提供了有用的逻辑思路，引领我们去理解基因的功能。基因指令周围的细胞制造特定的蛋白质，蛋白质再担负起基因的任务。蛋白质催化生化反应或者造就精密的物质结构。要理解基因的工作情况，必须深入了解基因蛋白质的功能。
按此逻辑，前述的每一个基因都编码确定某一特定蛋白质的构造。在控制基因的严密关注下，合成的癌基因蛋白质扬帆起航，开始在细胞内部引发种种变化。src基因制造出一种叫做PP60’”的蛋白质，ras基因的产品叫P21。一长串癌基因也有一大堆癌基因蛋白质相对应，后者有时被称为癌蛋白。当然，肿瘤抑制基因也能通过自己的特定蛋白质控制细胞的繁殖。要深入了解癌症，最终只能从细致分析不同蛋白质的运作着手。
在直面癌蛋白之前，必须将它们放在生物学背景之下。尤其必须知道癌蛋白的正常形式对于正常、健康细胞所起的作用。正常细胞的功能是我们研究癌的分子畸变的基础。
某种意义上，癌蛋白的正常形式扮演的角色不言而喻：它们帮助正常细胞控制生长。不幸的是，这个结论并未告诉我们多少新内容；它差不多只是对问题的重复。下面这个问题别开生面，要有用得多：正常细胞是如何确知其生长和抑制生长的时机的呢？
任何时候，人体中的绝大多数细胞都处在静止状态。只有在不断更新的组织如结肠上皮、骨髓（制造新的血细胞）和皮肤处，才能看到大量欣欣向荣地生长和分裂的细胞。
组织细胞繁殖率的巨大差异引出的还是老问题：这些细胞究竟是如何知道生长的时机的呢？至于胚胎发育时的组织，情况就更为复杂，此刻细胞繁殖的结果是形成复杂的新组织，而不是维持现有的组织构造。
尽管每个细胞在其基因中都有极为精密的数据库，可是基因并不能给细胞多少关键的信息片段。基因不能告诉细胞自己委身何处、怎么会到达这个地方的、身体是否要求它生长。基因只能告诉细胞如何回应外部信号，即来自体内远近其他不同细胞的信号。人体内的每个细胞都仰仗它所在的细胞群落告诉它所处的方位、到达的路径及行事方式。在远近不同的邻居们提供的信息中，就有对细胞何时开始生长的指令。
复杂的生物体不如此，无法组成。细胞彼此互相依存，戮力同心，组成组织、器官以及最终的生物体。在群�
